Trovanje organofosfatnim pesticidima predstavlja veliki klinički problem. Oko 60% svih teških trovanja i smrtnih slučajeva nastalo je usled trovanja organofosfatima. Smatra se da godišnje umre preko 200 000 ljudi usled trovanja organofosfatima i to najviše u ruralnim zemljama i zemljama u razvoju. Nenamerna trovanja organofosfatima su češća od namernih (suicidalnih) i češća su u regionima gde su dostupni visoko toksični organofosfatni pesticidi. Mortalitet ovih nenamernih trovanja, u ruralnim predelima, iznosi oko 15-30% usled nedostatka opreme za izvođenje opštih suportivnih mera i nedostatka specifičnih farmakoterapeutika (antidota). Takođe, veliki problem čini nespremnost medicinskog osoblja da brzo i efikasno primeni opšte suportivne i specifične mere zbrinjavanja pacijenata obolelih od trovanja organofosfatnim pesticidima. Glavni problem kod trovanja organofosfatnim pesiticidima u ruralnim predelima često predstavlja udaljenost od najbliže zdravstvene ustanove, kada pacijenti ne mogu da dobiju lekarsku pomoć po nekoliko sati, a u retkim slučajevima i nekoliko dana što veoma često rezultira smrtnim ishodom. Kao što je navedeno, nenamerna trovanja organofosfatnim pesticidima su znatno češća od namernih. Postoji veliki broj izvora organofosfatnih supstanci koje mogu dovesti do trovanja, kao što su:

  • izvori u domaćinstvu:

            - osim insekticida, i veštačka đubriva namenjena za bašte mogu da sadrže organofosfate

            - površinski i sobni sprejevi

            - klopke za bubašvabe i druge insekte (hlorpirifos)

            - šamponi protiv vaški (malation)

            - preparati za kućne ljubimce (šamponi za pse, ogrlice protiv parazita, ampule itd)

  • Industrijski i profesionalni izvori:

            - zaštita useva i stoke

            - dezinsekcija i deratizacija objekata kao i zaštita od buđi

  • Terorizam ili ratovanje - ovde su u pitanju nervni agensi odnosno nervni otrovi. Najčešće korišćen nervni agensi jesu Sarin i Tabun. Sarin je koišćen u terorističkom napadu na metro u Tokiju a oba agensa su korišćena u Iračko-Iranskom konfliktu.

Trovanje organofosfatima čini oko 80% svih trovanja insekticidima. To je, po podacima SZO, čest problem, posebno u zemljama u razvoju. Ova trovanja mogu biti zadesna i suicidalna, a nastaju kada toksin prodire u organizam preko kože ili pluća, znatno ređe oralnim putem. Najteže posledice se javljaju kod dece, zbog povećane osetljivosti njihovog centralnog nervnog sistema. Pored vitalne ugroženosti, u slučaju teškog akutnog trovanja može doći do trajnog narušavanja zdravlja, zbog tzv. odložene neurotoksičnosti. Važno je naglasiti da u lečenju akutnog trovanja podjednaki značaj imaju opšte suportivne mere, kao i specifično farmakološko lečenje.

Dijagnoza i znaci trovanja

Organofosfatni pesticidi deluju tako što inhibišu esterazne enzime, prevashodno enzime: acetilholinesterazu u sinapsama i membranama eritrocita i butirilholinesterazu u plazmi. Akutna inhibicija butirilholinesteraze u plazmi ne dovodi do pojave kliničkih simptoma dok inhibicija acetilholinesteraze dovodi do povećanja raspoložive količine acetilholina i pojačane stimulacije holinergičkih receptora u autonomnom nervnom sistemu, centralnom nervnom sistemu i neuromišićnim spojnicama. Simptomi trovanja organofosfatima su raznovrsni i zavise od pogođenog sistema:

1. Znaci trovanja nastali pojačanom stimulacijom muskarinskih receptora (parasimpatička stimulacija): bronhospazam, bronhoreja, mioza, bol u oku, lakrimacija, povraćanje, pojačana salivacija, dijareja, uriniranje, hipotenzija, bradikardija

2. Znaci trovanja nastali pojačanom stimulacijom nikotinskih receptora (simpatička stimulacija): tahikardija, midrijaza, hipertenzija, pojačano znojenje

3. Znaci trovanja nastali pojačanom stimulacijom muskarinskih receptora u CNS-u: glavobolja, mentalna konfuzija, agitacija, tremor, respiratorni kolaps, koma

4. Znaci trovanja nastali pojačanom stimulacijom nikotinskih receptora u neuromišićnoj spojnici: mišićna slabost, fascikulacije, paraliza dijafragme i respiratorne muskulature.

U zavisnosti od mesta ulaska organofosfata u organizam, javiće se različiti simptomi:

  • Unos organofosfata preko digestivnog trakta

            - Ingestija organofosfata predstavlja jedan od ređih načina nastanka trovanja organofosfatima. U većini slučajeva, ovaj vid unosa organofosfata ja nameran (suicidalnost). Unosom organofosfata preko digestivnog trakta se prevashodno ispoljavaju promene na gastrointestinalnom traktu, a kasnije se mogu javiti opšti simptomi akutnog trovanja organofosfatima. Apsorpcija organofosfata putem digestivnog trakta je brza i smatra se da se većina organofosfata apsorbuje u prvih sat vremena od ingestije. Simptomi koji prvi nastaju usled ingestije organofosfata jesu mučnina,  povraćanje, dijareja (sluzava, a kasnije i krvava stolica) i pojačana salivacija. Ostali simptomi zavise od vrste i doze organofosfata.

  • Unos organofosfata preko kože

            - Organofosfatni pesticidi mogu ući u organizam preko povređene kože, sluzokože ili intaktne kože (ukoliko je pesticid ostao na koži dovoljno dugo).  Akutno trovanje organofosfatima nastalo ulaskom organofosfata putem intaktne kože predstavlja najređi vid trovanja organofosfatnim pesticidima jer koža predstavlja prirodnu barijeru i uglavnom se ispoljava u vidu lokalnih promena (crvenilo, svrab, reakcija kože u vidu urtike). Međutim, koža predstavlja najveći organ našeg organizma i ima veliku površinu, a takođe na koži se često nalaze mikropovrede, nevidljive golim okom. Ukoliko se organofosfat zadrži na koži dovoljno dugo doći će do ispoljavanja simptoma trovanja organofosfatima.

  • Unos organofosfata preko respiratornog trakta

            - Najčešći vid trovanja organofosfatima nastaje inhalacijom organofosfatnih pesticida. Ovaj vid najčešće nastaje usled nekorišćenja zaštitne opreme u toku prskanja bašti/njiva, dezinsekcije i deratizacije prostorija ili u ratnim slučajevima, prilikom napada nervnim gasovima. Prvi simptomi koji nastupaju jesu bronhokonstrikcija i bronhoreja (pojačano lučenje bronhijalnih žlezdi), usled čega dolazi do poremećaja disanja, a uz njih se često javljaju i bol u oku i mioza usled direktnog dejstva organofosfata na oko. Zbog bogate vaskularizacije plućnog parenhima, opšti simptomi akutnog trovanja organofosfatnim pesticidima najbrže nastaju nakon njihove inhalacije. Od opštih simptoma prvi nastupaju simptomi neurotoksičnosti usled toka krvi (iz pluća u levo srce a iz levog srca u mozak).

Dijagnoza trovanja organofosfatima se može utvrditi na osnovu anamneze,  karakterističnih znakova trovanja i smanjene aktivnosti acetilholinesteraze ili butirilholinsteraze u krvi. Pacijenti sa teškim trovanjem organofosfatima imaju zenice veličine čiode, pojačano znojenje, poremećeno stanje svesti i otežano disanje. Dužina trajanja simptoma trovanja organofosfata zavisi od više faktora. Tako, družina trajanja simptoma, zavisi od količine unetih organofosfata, načina ulaska organofosfata u organizam, trajanja ekspozicije i vremena od početka primene opšte i  specifične terapije (u vidu antidota). Osim toga, same osobine organofosfata utiču na dužinu trajanja simptoma. U nekim slučajevima pacijenti, nakon stabilizacije njihovog stanja, mogu od jednom da razviju slabljenje periferne respiratorne funkcije koja može preći u potpuno otkazivanje periferne respiratorne funkcije koja dovodi do respiratornog kolapsa. Ovo stanje je poznato kao intermedijerni sindrom i predstavlja najčešći uzrok smrtnog ishoda kod trovanja organofosfatima.

Principi terapije trovanja pesticidima


Akutno trovanje organofosfatnim instekticidima predstavlja zdravstveno stanje koje zahteva hitnu medicinsku intervenciju. Prognoza trovanja zavisi od vrste pesticida, dužine ekspozicije i vremena od početka terapije. Tako kod nekih pesticida dejstvo nastupa daleko brže i duže traje (organofosfati sa liposolubilnim svojstvima).Terapija trovanja organofosfatima obuhvata opštu i specifičnu terapiju. Opšta terapija se odnosi na davanje infuzje, kiseonika i odstranjivanje organofosfata iz tela pacijenta. Specifična terapija trovanja organofosfatima se odnosi na primenu muskarinskih antagonista (uglavnom atropina), reaktivatora acetilholinesteraze (oksimi koji reaktiviraju acetilholinesterazu odstranjivanje fosfatne grupe) i benzodiazepina. Uloga opšteg terapijskog pristupa se ogleda u inicijalnoj stabilizaciji pacijenta, suportivnoj terapiji i zaštite pacijenta od ponovne ekspozicije organofosfatu. Pacijentima kojima je dijagnostifikovano trovanje organofosfatnim pesticidima treba podhitno otvoriti venski put (minimalno dve kanile) zatim dati infuziju kako bi nadoknadili izgubljenu tečnost (pacijenti opsežno uriniraju) i sprečili nastanak šoka i kardiovaskularnog kolapsa. Pacijentima se daje kiseonik kako bi se potpomagalo njihovoj otežanoj respiraciji do koje je došlo usled bronhokonstrikcije, bronhoreje i slabljenja respiratorne muskulature. Pacijenti se sklanjaju od izvora organofosfata, skida im se odeća i kupaju se kako bi uklonili sa njih rezidualne ostatke organofosfata, čime bismo sprečili produženu intoksikaciju kod pacijenata i zaštitili sami sebe.  U zavisnosti od procentualne aktivnosti acetilholinesteraze u eritrocitima, odlučićemo da li ćemo da pristupimo specifičnoj terapiji ili ćemo da ostanemo na suportivnoj terapiji. Ukoliko aktivnost acetilholinesteraze eritrocita iznosi barem 30%, onda nije potrebno uvoditi atropin ali ukoliko aktivnost opadne ispod 10%, kod pacijenata se javljaju simptomi oštećenja neuromišićne spojnice i tada je potrebno dati atropin i druge lekove koji se koriste u specifičnoj terapiji trovanja organofosfatnim pesticidima. Nakon stabilizacije pacijenta, on ostaje u ustanovi minimalno još 1 dan kako bi smo mogli da pratimo njegovo stanje. redovno im se uzima krv i određuje se aktivnost acetilholinesteraze eritrocita. Ovo se radi kako bismo se uverili da neće doći do nastanka intermedijernog sindroma, a ukoliko dođe, onda smo spremni da što pre primenimo terapiju. Pogoršanje disanja, koje ide od dispneje pa do prestanka disanja, ukazuje na nastanak intermedijernog sindroma koji zahteva hitnu primenu atropina, kiseonika i mehaničke ventilacije.

Inicijalna stabilizacija pacijenta

Pacijentu, koji je primljen usled trovanja organofosfatima, treba pod hitno obezbediti adekvatnu prohodnost disajnih puteva, omogućiti normalno disanje i cirkulaciju. Idealno, potrebno je dati pacijentu kiseonik što pre. Česta je praksa da lekari ne daju atropin bolesnicima dok im ne daju kiseonik, mada postoji vrlo mali broj dokaza koji bi potvrdili efikasnost ove terapije odnosno potrebno je dati atropin što ranije kako bismo smanjili sekreciju mukusa u bronhijama i poboljšali respiratornu funkciju. Pacijent se postavlja u levi lateralni položaj sa ekstendiranim vratom. Ovakav položaj smanjuje rizik od aspiracije, pomaže održavanje prohodnosti disajnih puteva i, teorijski gledano, usporava pilorično pražnjenje želudca, odnosno prolaz želudačnog sadržaja u dvanaestopalačno crevo, čime usporava dalju apsorpciju organofosfata. Pacijentu se otvara venski put kroz koji ga rehidriramo i vršimo redovnu kontrolu glikemije i aktivnosti acetilholinesteraze eritrocita. Mnogi lekari se plaše od sekundarnog trovanja organofosfatima. Nekoliko bolnica je čak i prijavilo slučajeve nastanka mučnine i glavobolje zdravstvenih radnika nakon rada sa trovanim pacijentima. Međutim, nakon vršenja analiza, kod ovih bolesnika nije utvrđena inhibicija acetilholinesterazi ili butirilholinesteraze koja bi dovela do ovakvih simptoma. Smatra se da je rastvarač, koji se nalazi u sklopu organofosfatnih pesticida (ksilen), najverovatniji uzročnik ovih simptoma. Naime, u Aziji godišnje dođe do teškog trovanja stotina hiljada osoba i do sada nije prijavljen ni jedan slučaj sekundarnog trovanja zdravstvenih radnika. Smernice SZO navode da je potrebno obezbediti dobru ventilaciju prostorija u kojima se zbrinjavaju ovakvi pacijenti i potrebno je menjati zdravstvene radnike kako bismo skratili vreme njihove ekspozicije.

Sprecifična terapija

Specifična terapija trovanja organofosfatima se zasniva na primeni antimuskarinskih lekova (atropin), oksima i benzodiazepina. Atropin se pažljivo titrira kako bismo sprečili nastanak simptoma „atropinizacije“ odnosno predoziranje atropinom. Atropin ne deluje na neuromišićnu spojnicu, a samim tim i na mišićnu slabost zbog čega se primenjuju oksimi koji prekidaju blokadu neuromišićne spojnice i reaktiviraju inhibiranu acetilholinesterazu. Prilikom sprovođenja specifične terapije treba voditi računa da ne dodje do predoziranja pacijenta antidotom. Simptomatska terapija trovanja organofosfatima je opisana u tabeli.

Simptom ili znak

Preporučena terapija

↑ salivacija, lakrimacija, mučnina, povraćanje i dijareja

atropin, glikopirolat

bronhoreja i bronhospazam

atropin, ipratropijum, glikopirolat

hipotenzija

nadoknada tečnosti, atropin, vazopresori, inotropi

bradikardija

atropin, glikopirolat

bol u oku

midrijatici, cikloplegici

mišićna slabost

Oksimi

respiratorni kolaps

intubacija, kiseonik, oksimi

napadi i ekstrapiramidalni sindrom

Benzodiazepine


Dekontaminacija organizma

Najčešći vid dekontaminacije organizma predstavljaju čišćenje kože pacijenta (mlaka voda i sapun) i želudačna lavaža. Iako se želudačna lavaža koristi u mnogim slučajevima kod ingestije organofosfata, ne postoje studije koje bi potvrdile njenu efikasnost. Naime, životinjskim eksperimentima je utvrđeno da je apsorpcija organofosfata iz digestivnog trakta veoma brza. Ukoliko je isti slučaj kod čoveka, lekari imaju veoma malo vremena da izazovu lavažu kako bi pacijent izbacio sadržaj iz želuca. Zbog ovoga, želudačna lavaža se jedino preporučuje ako je pacijent ingestirao organofosfat 1-2 sata pre dolaska u zdravstvenu ustanovu. Lavaža se može vršiti i nakon terapije, kako bi se izbacio mogući rezidualni sadržaj. Izazivanje povraćanja kod ovih bolesnika nije preporučljivo jer mogu brzo da izgube svest usled čega raste rizik od aspiracije želudačnog sadržaja. Takođe, izazivanje povraćanja unošenjem velike količine tečnosti može da poveća pritisak želudačnog sadržaja na pilorus usled čega može doći do pomeranja želudačnog sadržaja u dvanaestopalačno crevo čime bismo samo ubrzali apsorpciju organofosfata. Primena aktivnog uglja se preporučuje jedino u slučaju kada je bolesnik došao u zdravstvenu ustanovu 1-2 sata nakon ingestije organofosfata. Kod ovih bolesnika je potrebno dati bar 50g aktivnog uglja.

Zaključak


Mnoge zemlje u razvoju, kao i ruralne oblasti razvijenih zemalja, koriste sve veće količine organofosfatnih pesticida kako bi zaštitili svoje useve. Sve veće potrebe za hranom povećavaju potrebu za povećanjem prinosa naših useva što rezultira prekomernom upotrebom sve jačih i jačih pesticida. Zbog toga trovanje organofosfatima predstavlja važan medicinski problem 21. veka.  Usled neobučenosti zemljoradnika i zdravstvenih radnika, udaljenosti od zdravstvenih ustanova i njihove slabe opremljenosti, godišnje umire veliki broj osoba koje su doživele trovanje organofosfatima. Stopa smrtnosti je visoka čak i u razvijenim zemljama, poput Nemačke, u kojoj smrtnost od teškog trovanja organofosfatima iznosi 40%. Smanjenje mortaliteta i morbiditeta trovanja organofosfatima predstavlja veliki izazov zdravstvenih sistema svih država. Izbacivanjem iz upotrebe veoma opasnih organofosfata kao i edukacijom zemljoradnika o samozaštiti (zaštitne naočare, maska, rukavice i odeća) uveliko bismo smanjili morbiditet trovanja organofosfatima, dok opremljivanjem zdravstvenih ustanova i obučavanjem zdravstvenih radnika o sprovođenju maksimalno efikasne terapije smanjili bismo mortalitet kod trovanja organofosfatima.

mr ph Veljko Đorđević