Nastanak, intenzitet i trajanje terapijskog delovanja, kao i mogućih sporednih efekata lekovite supstance primenjene u odgovarajućem lekovitom obliku zavisi od brojnih faktora. Svi faktori koji se odnose na osobine lekovitog oblika i/ili lekovite supstance i/ili biološke sredine na mestu primene u krajnjoj liniji određuju kinetiku ulaska lekovite supstance u organizam, čime je određen profil koncentracije lekovite supstance u krvi u funkciji vremena.

Preparati za inhalaciju

Prema definiciji evropske farmakopeje, preparati za inhalaciju su tečni ili čvrsti preparati namenjeni za primenu u plućima u obliku para ili aerosola, sa ciljem postizanja lokalnog ili sistemskog dejstva. Sadrže jednu ili više lekovitih supstanci koje su rastvorene ili dispergovane u odgovarajućem rastvaraču. Preparati za inhalaciju mogu, zavisno od tipa preparata, da sadrže potisne gasove (propelente), korastvarače, konzervanse, kao i sredstva za solubilizaciju i stabilizaciju sistema. Dodate pomoćne supstance ne smeju nepovoljno uticati na funkciju sluzokože respiratornog trakta. Preparati za inhalaciju se nalaze u jednodoznim ili višedoznim pakovanjima.

Preparati za inhalaciju mogu biti:

  • tečni preparati za inhalaciju i
  • praškovi za inhalaciju.

Tečni preparati za inhalaciju

Razlikuju se tri vrste tečnih preparata za inhalaciju:

  • preparati namenjeni za primenu u obliku pare,
  • tečni preparati za raspršivanje (nebulizaciju),
  • preparati za inhalaciju, pod pritiskom i sa dozatorom.

Preparati namenjeni za primenu u obliku pare su rastvori, disperzije ili čvrsti preparati. Obično se dodaju u vruću vodu i nastala para inhalira.

Tečni preparati za raspršivanje (nebulizaciju) su rastvori, suspenzije ili emulzije koji se primenom raspršivača (nebulizatora), prevode u aerosole pogodne za inhalaciju. Mogu im se dodati odgovarajući korastvarači ili solubilizatori, da bi se povećala rastvorljivost aktivne supstance. 

Preparati za inhalaciju, pod pritiskom i sa dozatorom, su rastvori, suspenzije ili emulzije koji se pakuju u specijalne kontejnere (posude) pod pritiskom, koji imaju odgovarajući ventil za doziranje. Preparati za inhalaciju, pod pritiskom i sa dozatorom se često nazivaju i sprejevi (aerosoli) za inhalaciju.

Aerosoli su preparati pakovani u specijalnoj ambalaži pod pritiskom gasa koji sadrže jednu ili više lekovitih supstanci. Preparat se oslobađa iz pakovanja pokretanjem odgovarajućeg ventila, u obliku aerosola (disperzija čvrstih čestica ili kapi tečnosti u gasu), ili u obliku pene (disperzija gasa u tečnosti). Pritisak koji je potreban za oslobađanje obezbeđuje se potisnim gasom (propelenotom).

Praškovi za inhalaciju

Praškovi za inhalaciju su zastupljeni kao praškovi za jednokratnu ili višekratnu primenu, ili praškovi koji se dobijaju iz kompaktnih, čvrstih oblika. U cilju pogodnije primene, lekovite supstance se mogu kombinovati sa odgovarajućim nosačem. Uopšteno se primenjuju putem inhalatora za suvi prašak.

Resorpcija leko preko pluća

Resorpcija preko pluća odvija se kroz tanku alveolarnu membranu, koju čine epitel plućnih alveola i endotel kapilara. Zbog velikog povećanja površine u bronhijalnom stablu, udahnuti vazduh se pokretima disanja unosi samo do alveolarnih puteva. Na ovom mestu se pokretanje vazduha, odnosno mešanje molekula gasova odvija difuzijom. Dobroj pulmonalnoj resorpciji doprinosi velika resorptivna površina plućnih alveola (oko 70m2) i bogata vaskularizacija pluća. Lekovite supstance koje se resorbuju transpulmonarno (preko pluća) moraju da prođu kroz dva granična sloja. Barijera vazduh-krv se sastoji iz jednog alveolarnog epitela i kapilarnog endotela koji su odvojeni intersticijumom (međuprostorom).

Brzina nastupanja i trajanja dejstva leka koji se primenjuje inhalacijom zavisi od brzine i obima resorpcije, na šta utiču osobine gasa (rastvorljivost, particioni koeficijent). Kod gasova koji su slabo rastvorni u vodi, delovanje nastupa brzo, ali traje kratko. Nasuprot ovom, sa povećanjem rastvorljivosti gasa u vodi delovanje nastupa kasnije, ali traje duže. Lekovite supstance se preko pluća resorbuju mnogo brže nego preko sluzokože GIT-a (gastrointestinalnog traktra).

Za efikasnost dejstva lekovitih supstanci datih u obliku inhalacija, od najvećeg značaja je veličina čestica, odnosno kapljica. Optimalna veličina čestica treba da se kreće između 1-5 μm. Čestice koje su manje bivaju izdahnute, dok se veće zadržavaju u raznim segmentima bronhijalnog stabla.

Na resorpciju lekovite supstance pri inhalaciji utiču učestalost i dubina disanja, kao i vreme udisanja lekovitog preparata. U određenim okolnostima postoji mogućnost da čestice lekovite supstance, iako optimalne veličine, ne dođu do alveola, već da budu progutane. Progutani deo doze utiče na farmakokinetičku sliku i otežava procenu uloge pluća kao resorpcionog organa. Veliki broj u terapiji primenjenih aerosola, treba pretežno da ispolji lokalno delovanje u plućima. Primena inhalacije za sistemsku inhalaciju u mnogim slučajevima nije poželjna, zbog toga što kod nekih pacijenata može doći ne samo do nadražaja na kašalj, već i bronhospazmatičnih reakcija. Ove reakcije mogu biti posledica fizičkog draženja, a kod primene vodenih rastvora povećane vlažnosti. Primenu lekovitih supstanci preko pluća, u prvom redu, ograničava mogućnost vrlo brzog nastanka alergije. Treba ukazati i na to da je primenom inhalacija (aerosola) vrlo teško postići tačno doziranje zbog velikog uticaja tehnike disanja.

Faktori koji regulišu brzinu resorpcije preko pluća

  1. Koncentracija leka u mešavini gasova koje bolesnik udiše – Ukoliko je koncentracija gasa veća, utoliko je i resorpcija brža. Ona je posebno velika u samom početku udisanja gasne mešavine, a zatim se paralelno sa povećanjem parcijalnog pritiska leka u krvi postepeno smanjuje.
  2. Plućna ventilacija – Ukoliko je minutni volumen disanja veći, utoliko se brže postiže povećanje parcijalnog pritiska gasne smeše u kojoj se nalazi lekovita supstanca u alveolama, pa se i brzina resorpcije povećava.
  3. Brzina prolaska kroz alveolarnu membranu u plućima – Površina ove membrane iznosi 50-100 m2, a debljina svega 10 μm, te se prolaz gasova i para kroz ovu membranu, iz pluća u krv ili suprotno, odigrava vrlo lako.
  4. Rastvorljivost leka u krvi – Ova rastvorljivost se obično označava deobnim koeficijentom leka za krv i gasnu fazu. Koeficijent predstavlja odnos između koncentracije leka u krvi i gasnoj smeši u trenutku kada je postignuta ravnoteža, tj. kada su izjednačeni parcijalni pritisci u krvi i disajnoj smeši. Ukoliko je rastvorljivost leka u krvi veća, utoliko su potrebne veće količine leka da bi se povisio njegov parcijalni pritisak u krvi, a to znači da je nastajanje dejstva kod takvih lekova sporije. Ukoliko je lek manje rastvorljiv u krvi, utoliko se brže postiže izjednačavanje parcijalnih pritisaka u alveolarnom vazduhu i krvi, a to znači i brže nastajanje dejstva.
  5. Minutni volumen srca i plućna cirkulacija – Što je minutni volumen srca veći, to se brže lek uklnja iz alveola, a time se brže postiže ravnoteža između zasićenja u krvi i disajnoj smeši.
  6. Parcijalni pritisak leka u arterijskoj i venskoj krvi – Sa povećanjem parcijalnog pritiska leka u arterijskoj i venskoj krvi sve se više usporava brzina resorpcije.

Difuzija leka u tkiva

Brzina ove difuzije zavisi od:

  • regionalnog krvotoka u tkivu,
  • deobnog koeficijenta rastvorljivosti između tkiva i krvi,
  • zapremine tkiva.

Najveći praktični značaj ima regionalni krvotok.

Eliminacija leka iz organizma preko pluća

Isti faktori koji regulišu resorpciju, imaju bitnu ulogu i u procesu eliminacije leka iz organizma. Ovde se, međutim, proces odvija obrnutim pravcem. U trenutku prestanka unošenja leka, njegov parcijalni pritisak u plućima se vrlo brzo smanjuje, što prouzrokuje brzu difuziju leka iz krvi u pluća. Hiperventilacijom se brzina eliminacije leka može još i ubrzati.

mr ph Veljko Đorđević